1661年(清順治十八年，永歷十五年)，順治帝崩，皇三子康熙帝繼位;鄭氏降將黃梧向當(dāng)權(quán)者鰲拜建議“平賊五策”，內(nèi)容包括長達(dá)20年的遷界令，自山東至廣東沿海二十里，斷絕鄭成功的經(jīng)貿(mào)財源;毀沿海船只，寸板不許下水;同時斬成功之父鄭芝龍于寧古塔流徙處(一說斬于北京菜市口，元代以來的刑場);挖鄭氏祖墳;移駐投誠官兵，分墾荒地。

鄭成功接連聽聞噩耗，加上在臺將士水土不服人心惶惶，其子鄭經(jīng)又在澎湖與四弟的乳母私通，使得鄭成功內(nèi)外交逼，于1662年(清康熙元年，永歷十六年)五月初八急病而亡，死前大喊：“我無面目見先帝于地下”，抓破臉面而死，年僅39歲。然而根據(jù)夏琳《閩海紀(jì)要》和江日升《臺灣外志》的記載，鄭成功病情一開始并不嚴(yán)重，還能看書、觀臺、飲酒，有人認(rèn)為可能是被下毒害死。

李光地《榕村語錄續(xù)集》提到：“馬信薦一醫(yī)生以為中暑，投以涼劑，是晚而殂”(據(jù)江日升《臺灣外志》的記載，其死期距成功去世也不過5天)。夏琳《閩海紀(jì)要》中記載鄭成功臨終前都督洪秉誠調(diào)藥以進(jìn)，被成功投之于地，然后成功“頓足撫膺，大呼而殂”。林時對《荷鍤叢談》中說成功“驟發(fā)顛狂”，“咬盡手指死”。

據(jù)《臺灣縣志》記載：“當(dāng)國姓公臥病的當(dāng)初，五月初二早，忽天昏地暗，黃蜂大作，初三更風(fēng)雨交加，臺江及安平外海波浪沖天，繼而雷震電閃，如山崩地裂，……初五日，天平雨晴了，初八日，國姓爺歸天?！?/p>

鄭成功死后，兒子鄭經(jīng)自金門發(fā)動軍事政變，自稱延平王(郡王爵位本非世襲)，打敗了控制臺灣的鄭成功之弟鄭世襲，在臺即位。然后改東都明京為東寧;他依陳永華之議，移植明朝中央官制，仍奉已死的永歷帝正朔，成為了南明抗清的最后根據(jù)地。

1680年(康熙十九年)，鄭經(jīng)及陳永華先后死去，權(quán)臣馮錫范擁鄭經(jīng)幼子鄭克塽繼位;后施瑯領(lǐng)清軍攻克澎湖，鄭克塽乃于1683年(康熙二十二年)降清。總計鄭氏政權(quán)統(tǒng)治臺灣只有23年的時間而已;1684年(康熙二十三年)4月，臺灣正式納入大清帝國版圖，隸屬福建省，設(shè)臺灣府，轄臺灣縣，鳳山縣與諸羅縣。